Rastreamento gênico da neoplasia endócrina múltipla tipo 2: experiência da Unidade de Endocrinologia Genética da USP
SANTOS, Marcelo A.c.g. Dos et.al
“A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral
hereditária que compreende: carcinoma medular de tireóide, hiperparatiroidismo primário, feocromocitoma e outras doenças nãoendócrinas. Desde a identificação das primeiras mutações missense no
RET associadas ao NEM-2, a detecção de mutações no RET adquiriu
grande impacto no tratamento clínico da NEM-2, tais como o pronto
diagnóstico e tratamento do CMT.”
“ANEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA tipo-2 (NEM-
2) é herdada por genes autossômicos dominantes
e compreende um grupo de doenças, tais como carcinoma medular de tireóide familiar (CMT-F), neoplasia endócrina múltipla tipo-2A (NEM-2A), que apresenta CMT associado a feocromocitoma (FEO) e
hiperparatireoidismo primário (HPT), e NEM, tipo-
2B (NEM-2B), onde ocorrem CMT, FEO e gânglioneuromatose de mucosas. Estas neoplasias neuroendócrinas são oriundas de células da crista neural:
células C da tireóide, células cromafins da medula da
adrenal; células principais e oxifílicas das paratireóides;
gânglios simpáticos,”
“Aspectos moleculares. Em 1985, estudos de
transfecção com DNA de linfoma humano em células
NIH-3T3 revelaram foco de proliferação tumoral
com presença de diferentes seqüências genéticas de
DNA. Entre estas seqüências, uma apresentava-se em
comum e foi denominada RET – “rearranged during
transfection”.”
“As mutações no RET estão presentes em 98% dos casos, sendo que as do tipo missense ocorrem mais comumente nos éxons 10 e 11, envolvendo os códons 609, 611, 618, 620, 630 e 634. Pequenas inserções de nucleotídeos nos códons 635 e 637 são mais raras. O códon 634 corresponde a 85% das mutações encontradas, das quais 52% correspondem à mutação Cys634Arg e 26% à mutação Cys634Tyr. Portadores da mutação Cys634Arg podem desenvolver metástases em linfonodos regionais do pescoço aos 15 anos de idade, enquanto que metástases a distância são freqüentes em portadores da mutação Cys634Tyr, aos 30 anos de idade (1,2,27).”
“A NEM-2B compreende a forma mais distinta e agressiva de CMT hereditário e representa 5% das NEM-2. O aparecimento ultraprecoce do CMT ocorre usualmente antes de 1 ano de idade (2,8). A mutação Met918Thr ocorre em 95% dos casos, e a mutação Ala883Phe, em cerca de 4% dos pacientes com NEM-2B (1,2). Mutações menos freqüentes como Ser922Tyr e as associações entre mutações no códon 804 com Tyr806Cys no mesmo alelo foram relatadas (1).”
“Quanto aos familiares de afetados, a escolha de metodologia de rastreamento de mutações genéticas no RET deve considerar a praticidade, custo-benefício, sensibilidade e especificidade do método, em comparação ao seqüenciamento genético direto (padrãoouro).”
“Como em toda pesquisa clínica, devemos seguir a resolução do Conselho Nacional de Saúde n° 196, de 10 de outubro de 1996, dispondo sobre diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos.”
“A extração do DNA genômico é realizada em nosso serviço pelo “método do sal” (salting out), por
ser um procedimento rápido e de baixo custo (34). Sua quantificação é realizada com auxílio de espectrofotômetro.”
“A extração do DNA genômico é realizada em nosso serviço pelo “método do sal” (salting out), por ser um procedimento rápido e de baixo custo (34). Sua quantificação é realizada com auxílio de espectrofotômetro.”
“Na fase pré-genômica, parentes de primeiro grau de pacientes com NEM-2, os quais possuem 50% de chance de apresentarem mutações no RET, eram rastreados anualmente para CMT, FEO e HPT, por meio de marcadores tumorais. Nesta fase, o diagnóstico do CMT era usualmente tardio, sendo freqüentes as apresentações mais avançadas da doença. Com o diagnóstico gênico da NEM-2, a indicação da tireoidectomia total tornou-se precoce e específica aos portadores de mutação no RET, tendo esta cirurgia adquirido grande valor curativo para o CMT (2,22,31).”
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