Genes relacionados ao metabolismo dos fosfolípides como fatores de risco para o transtorno afetivo bipolar
Ivanor V Meira-LimaI,II; Homero Vallada
“Os estudos de epidemiologia genética fornecem consistente evidência de que o componente genético tem um papel preponderante no risco para o Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), embora genes de vulnerabilidade ainda não tenham sido identificados de forma inequívoca.”
“Desde essas observações clínicas tem-se procurado demonstrar a existência de um componente genético para os transtornos de humor. Contudo, apenas nos últimos trinta anos as pesquisas de genética em psiquiatria adotaram uma metodologia mais rigorosa e confiável para confirmar tais observações.”
“Portanto, os dados oriundos de estudos com famílias, gêmeos e adotados fornecem consistente evidência de que o componente genético tem um papel preponderante no risco para o TAB e nos últimos anos abordagens de genética molecular vêm sendo utilizadas na tentativa de identificação dos genes de susceptibilidade para esta alteração do humor.”
“Nas doenças genéticas complexas como o TAB, os estudos de associação com genes candidatos oferecem uma alternativa mais atraente, sobretudo, pela possibilidade de detectar genes de pequenos ou moderados efeitos no aumento do risco para o surgimento da doença.”
“O estudo do metabolismo dos fosfolípides tem se revelado, nos últimos anos, um promissor campo de investigação, sobretudo, com a constatação de que a dupla camada de fosfolípides da membrana celular não tem apenas um papel estrutural, mas o de importante reservatório de moléculas pré-formadas de mensageiros dos processos de sinalização intracelular”
“A fosfolipase C, principalmente o subtipo gama (PLC-g), quando ativada, hidrolisa o fosfatidilinositol em moléculas de segundo mensageiros como o diacilglicerol (DAG) e o inositol-trifosfato (IP3). O diacilglicerol, devido à sua estrutura lipofílica, permanece ligado à membrana onde irá ativar a proteína kinase C (PKC) que fosforila uma série de proteínas (mudando sua estrutura e função), promovendo assim ativação de vários processos intracelulares, inclusive a transcrição do DNA.”
“Outros estudos demonstram ainda uma ação do lítio na redução da atividade da fosfolipase A2 inibindo a liberação de ácido aracdônico a partir dos fosfolípides da membrana. Estes dados foram obtidos por dosagens de RNA mensageiro ou através de medições da atividade das fosfolipases por métodos rádio-enzimáticos ou fluorimétricos em cérebros de ratos cronicamente tratados com lítio.”
“O modelo teórico de uma hiperatividade das fosfolipases no transtorno do humor fornece explicações plausíveis para a questão da bipolaridade, haja visto que uma maior ativação dessas enzimas conduziria ao incremento da liberação de ácidos graxos precursores das prostaglandinas, superativando os processos de transdução de sinais num estado que, posteriormente, poderia resultar numa importante perda das reservas destes ácidos graxos bioativos. Neste ponto, o mecanismo de transdução de sinais seria prejudicado pela impossibilidade de liberação de níveis adequados destes mediadores intracelulares.”
“Poucos estudos investigando genes relacionados ao metabolismo dos fosfolípides em portadores do TAB são encontrados na literatura. Quase todos analisam enzimas da via de sinalização fosfolipase C – inositol”
“Em conclusão, considerando que os fosfolípides são substâncias fundamentais na composição química do cérebro e requeridos para a estrutura de todas as membranas neuronais. Visto que exercem importante papel nos processos de sinalização intracelular, seu metabolismo surge como um importante foco para a investigação de uma base bioquímica dos transtornos mentais.”
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